Главная
Для врачей
Клинические протоколы
Протоколы диагностики и лечения заболеваний печени
Протоколы диагностики и лечения болезни Вильсона-Коновалова

Протоколы диагностики и лечения болезни Вильсона-Коновалова в РБ

Болезнь Вильсона-Коновалова (OMIM 277900, аутосомно-рецессивное наследование) – хроническое заболевание печени, обусловленное нарушением метаболизма меди, способное прогрессировать до фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита или цирроза печени.

Болезнь Вильсона-Коновалова согласно МКБ-10 классифицируется как:

Е83.0 Нарушения обмена меди
Болезнь Вильсона.

Клиническими критериями болезни Вильсона-Коновалова являются:

возраст манифестации 5–45 лет;
печень: повышение активности трансаминаз, гепатомегалия, изолированная спленомегалия, стеатоз, острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, острая печеночная недостаточность;
нервная система: тремор, непроизвольные движения конечностей, головы, нарушение координации движений, походки, мышечная дистония, дизартрия, дисфония, дисфагия, головные боли;
психоэмоциональная сфера: изменение личности, депрессия, невроз, психоз, снижение памяти, когнитивных функций, изменение интеллекта, психоэмоциональные расстройства, нарушение поведения, сна;
глаза: кольцо Кайзера-Флейшера, помутнение хрусталика (катаракта в виде «подсолнуха»);
почки: проксимальная канальцевая дисфункция, нефролитиаз;
кровь: гемолитическая анемия с отрицательной реакцией Кумбса;
опорно-двигательный аппарат: ранний остеопороз, спонтанные переломы, артриты, артропатии крупных суставов, рабдомиолиз;
кожа: гиперпигментация, голубые лунки у ногтевого ложа;
другие органы: кардиомиопатия, холелитиаз, панкреатит.

К группе пациентов, подлежащих скринингу относятся:

лица с заболеваниями печени неуточненной этиологии в возрасте 3–45 лет;
наличие клинических признаков аутоиммунного гепатита при неэффективности стандартной терапии кортикостероидами;
острая печеночная недостаточность, сопровождающаяся гемолитической анемией;
сибсы (родные братья и сестры) пациентов с установленным диагнозом болезни Вильсона-Коновалова.

Диагностика при болезни Вильсона-Коновалова

Обязательная диагностика:

ОАК.
БИК (билирубин, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП глюкоза, ХС).
ОАМ.
Церулоплазмин сыворотки крови.
Офтальмологическое исследование при помощи щелевой лампы.
Суточная экскреция меди с мочой.
ЭКГ.
УЗИ органов брюшной полости.
ЭГДС.

Дополнительная диагностика:

Определение меди в сыворотке крови.
Генотипирование: определение мутаций гена АТР7В (при снижении церулоплазмина, наличии колец Кайзера- Флейшера, повышении уровня меди в сыворотке крови или суточной моче, сибсам (родным братьям и сестрам) пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова.
Врачебная консультация врача-невролога (при неврологической симптоматике).
КТ или МРТ головного мозга (при неврологической симптоматике).
Диагностика признаков цирроза печени - при их наличии.

Диагностические критерии болезни Вильсона-Коновалова

положительные результаты биохимических тестов обмена меди:
снижение церулоплазмина;
свободная медь сыворотки крови >1,6 мкмоль/л;
суточная экскреция меди с мочой >100 мкг/сут;
выявление генотипов H1069Q/H1069Q или H1069Q/X.
Отсутствие указанных мутаций не исключает заболевание. Основным методом диагностики болезни Вильсона-Коновалова являются биохимические исследования обмена меди при наличии характерных отклонений биохимических тестов обмена меди проведение молекулярно-генетического исследования не является обязательным);
может быть использована балльная система диагностики согласно таблице "Балльная система диагностики болезни Вильсона-Коновалова".

Балльная система диагностики болезни Вильсона-Коновалова

Типичные клинические симптомы и признаки	Баллы
1. Кольца Кайзера-Флейшера: имеются; отсутствуют	2 0
2. Неврологические симптомы: тяжелые; легкие; отсутствуют	2 1 0
3. Сывороточный церулоплазмин: нормальный (>200 мг/л); 100–200 мг/л; < 100 мг/л	0 1 2
4. Кумбс-негативная гемолитическая анемия: имеется; отсутствует	1 0
5. Содержание меди в печени (в отсутствие холестаза): >5 норм (>4 мкмоль/г); 0,8–4 мкмоль/г; нормальное (<0,8 мкмоль/г); роданин-позитивные гранулы	2 1 -1 1
6. Экскреция меди с мочой (в отсутствие острого гепатита): нормальная; 1–2 нормы; >2 норм; нормальная, но повышается > 5 норм после пеницилламина	0 1 2 2
7. Мутации: в 2 хромосомах; в 1 хромосоме; мутации не выявлены	4 1 0
Суммарная оценка: 4 и более – диагноз подтвержден; 3 – диагноз возможен, но нуждается в большем количестве тестов; 2 и менее – диагноз маловероятен

Для оценки степени тяжести болезни Вильсона-Коновалова используются следующие критерии:

при наличии гепатита или цирроза печени – оценка степени активности и тяжести по соответствующим протоколам диагностики;
при острой печеночной недостаточности – оценка по прогностическому индексу болезни Вильсона-Коновалова, проявляющейся острой печеночной недостаточностью согласно таблице "Основные предиктивные индексы при болезнях печени".

Формулировка диагноза Болезнь Вильсона-Коновалова включает:

нозологию;
генотип;
форму поражения печени;
поражение других органов.

Целью лечения пациента с болезнью Вильсона-Коновалова является:

начальная фаза терапии: достижение отрицательного баланса меди;
поддерживающая фаза: поддержание достигнутого баланса меди;
коррекция осложнений.

Показания для госпитализации пациента с болезнью Вильсона-Коновалова

необходимость выполнения биопсии печени (госпитализация пациента в гастроэнтерологическое или хирургическое отделения ГОЗ, ООЗ);
при наличии цирроза печени госпитализация пациента проводится в соответствии с нормативами по данному заболеванию.

Показания для направления пациента на консультацию в республиканский научно-практический центр трансплантации органов и тканей являются основанием для соответствующего направления.

Лечение пациента с болезнью Вильсона-Коновалова

диета и ограничение потребления меди:
- ограничение продуктов с высоким содержанием меди (печень, другие субпродукты, ракообразные, орехи, шоколад, грибы);
- исключение витаминно-минеральных комплексов, содержащих медь;
- контроль потребления меди из других источников: содержание меди в препаратах для энтерального питания не выше 1,5 мг/сутки, в питьевой воде – не более 0,1‰ в 90 % измерений;
начальная терапия:
- пеницилламин 250–500 мг/сут, увеличивая дозу на 250 мг каждые 4–7 дней до максимальной 1000–1500 мг/сут (за 1 час до еды или спустя 2 часа после еды, в 2–4 приема), для профилактики дефицита пиридоксина одновременно – пиридоксина гидрохлорид 50 мг в неделю внутримышечно или 25 мг/сут внутрь;
- при непереносимости пеницилламина – цинка сульфат 124 мг (45 мг элементарного цинка) 3 раза/сут;
поддерживающая терапия:
- пеницилламин 750–1000 мг/сут, для профилактики дефицита пиридоксина одновременно – пиридоксина гидрохлорид 50 мг в неделю внутримышечно или 25 мг/сут внутрь;
- при непереносимости пеницилламина – цинка сульфат 124 мг (45 мг элементарного цинка) 3 раза/сут;
при острой печеночной недостаточности – оценка необходимости трансплантации печени (прогностический индекс > 11), до трансплантации – экстракорпоральные методы (например, MARS-ультрафильтрация);
при наличии цирроза печени – дополнительно лечение в соответствии со схемой при данном заболевании;
симптоматическая коррекция неврологических проявлений под контролем врача-специалиста;
психофармакологическая коррекция под контролем врача-специалиста при наличии психических проявлений;
при дисфагии: без аспирации – жидкая, полужидкая пища; с аспирацией – гастростомия, энтеральное питание.

Контроль эффективности лечения осуществляется по клиническим данным (уменьшение клинических проявлений), а также по лабораторным показателям: в начале терапии экскреция суточной меди с мочой достигает 1000 мкг, через 6 месяцев лечения и более составляет 200–500 мкг на фоне терапии пеницилламином и не более 75 мкг – сульфатом цинка, концентрация свободной (не связанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови при любых видах лечения не выше 250 мкг/л.

Оценка эффективности лечения проводится по следующим критериям:

эффект полный: в процессе лечения достигнуты целевые уровни суточной экскреции меди с мочой и концентрации свободной (несвязанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови;
эффект неполный: снижение только суточной экскреции меди с мочой или только концентрации свободной (несвязанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови;
отсутствие эффекта: на фоне терапии пеницилламином суточная экскреция меди с мочой более 500 мкг, а концентрация свободной (не связанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови выше 250 мкг/л;
негативный эффект: уровень суточной экскреции меди с мочой и (или) концентрация свободной (несвязанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови выше по сравнению с исходными показателями (до начала лечения).

Пациенты с болезнью Вильсона-Коновалова относятся к группе диспансерного наблюдения Д(III) и подлежат диспансерному наблюдению у врача-гастроэнтеролога, врача-терапевта участкового (врача общей практики) постоянно.

Объем и кратность диагностики при диспансерном наблюдении составляют:

1 раз в 6 месяцев: медицинский осмотр с оценкой статуса питания, ОАК, биохимическое исследование крови (глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП), суточная экскреция меди с мочой;
1 раз в год: УЗИ ОБП;
по показаниям: ЭГДС, осмотр врача-офтальмолога, врача-невролога;
при наличии цирроза печени диспансерное наблюдение осуществляется согласно схеме при данном заболевании.

Критериями эффективности лечения и диспансерного наблюдения пациента с болезнью Вильсона-Коновалова являются предупреждение и контроль осложнений, отдаление сроков трансплантации печени, увеличение выживаемости.